确保深冷藏产品的容器密封完整性的整体方法

活病毒疫苗和基于基因和细胞的治疗有时需要深冷藏存温度(-80℃到低温，-196℃)保持制剂的活性和有效性。研究表明，这些深冷藏温度会给包装部件的密封性能带来风险。因此，必须在一个整体框架内开展强有力的开发工作，选择合适的包装部件，并对密封过程进行限定，使深冷藏和运输过程中容器关闭完整性(CCI)问题的风险最小化。

到目前为止，对-80℃塞瓶CCI的调查工作已经确定了以下关键领域，以确保在深冷藏存温度的CCI：

• 选择适当的包装组件组合，考虑到最坏的情况和堆栈公差。

“为了密封一个塞瓶，施加的应力（密封力）会使弹性塞在容器密封表面上变形或压缩。”

• 合格的轧盖过程，以产生稳健一致的塞压缩密封。

 

 

 

CCIT方法的方法学开发研究

 

 

为了量化-80℃储存在塞瓶CCI的风险，需要CCI测试方法，可以在开发研究期间生成基于科学的数据。在过去的几年里，利用基于顶空气体分析的CCI测试方法，为深度冷库产品生成了大量的数据。大多数这项工作都是在开发过程中进行的，以支持选择适当的包装部件和合格的密封过程。在那里也是GMP产品100%CCI测试的例子。

激光顶空分析作为一种CCI测试技术具有以下几个优点：

• 测量是无损的，已经分析的CCI可以保存为其他目的。

• 测量是快速的；几秒钟的测量时间允许生成数据，直截了当的方式测试数百（或数千）西林瓶，以获得统计洞察密封性能作为各种参数的函数。

• 产品瓶可立即测量，从冷藏环境中取出。

使用顶空分析进行CCI测试利用了一个事实，即泄漏的西林瓶将与周围的储存环境交换气体。当西林瓶最初从室温储存在-80℃时，由于温度的降低，顶空内出现了部分真空。如果存在泄漏，存储环境的大气将流入瓶顶空。当泄漏的西林瓶被带出冷库时，西林瓶可以重新密封内部的冷密气体。当西林瓶继续升温时，瓶内气体膨胀，导致西林瓶正压。这种类型的泄漏在深冷藏存可以通过测量增加的顶空压力来识别，或者在干冰储存的情况下，通过提高二氧化碳水平来识别。

 

 

 

残余密封力用于验证轧盖质量以确保-80℃良好的密封

 

 

 

为了密封加胶塞的西林瓶，施加的应力（密封力）将胶塞变形或压缩在容器密封表面。这在胶塞中引起相应的应变，在西林瓶/塞界面产生接触应力。应变是“锁定在“通过施加和卷曲铝套圈超过塞。这个锁定压缩，或存储的内部能量，称为残余密封力(RSF)。RSF是一种压缩橡胶塞法兰在压合铝密封后继续施加在西林瓶密封表面上的应力，是西林瓶密封密封性的一种测量方法。通过将RSF测量与包装开发过程中的塞压缩和CCI测试相关联，它们可以作为容器密封密封完整性风险的预测指标。特别是，研究表明，RSF测量是评价深冷库密封质量的一种合适的定性测试方法。图1总结了一项包装开发研究的结果，将RSF与通过改变轧盖设置而实现的橡胶塞压缩相关联。

 

 

如图1所示，RSF测试可用于表征密封质量盖瓶通过与塞压缩的相关性。这些值可用于建立各种类型的轧盖设备的最佳轧盖工艺参数，从而便于不同设施中不同设备上制造的密封瓶的密封质量的比较和一致性。

图2中的数据演示了RSF测试如何启用a的特性、优化和最终验证轧盖线。初步的RSF测试表明，轧盖西林瓶具有相对较低的RSF值(~35N) 和较大的西林瓶之间的变异性。优化轧盖参数提高了轧盖生产线的性能，使西林瓶生产具有更高的RSF值在更一致的范围内。

正如前文所述，稳健的轧盖是西林瓶在超低温存储中保持CCI的关键因素。除了与胶塞压缩有关的RSF研究外，还可以研究RSF与CCI之间的相关性。图3显示了储存在-80℃疫苗西林瓶的研究结果。用顶空分析的无损CCI测试结果与对同一西林瓶进行的RSF测量结果相关。红色数据点表示西林瓶被剔除，是由于在冷藏过程中失去了CCI，剔除是根据顶空CCI测试方法定义的检测限来实现的。而绿色的点代表西林瓶是可接受的，因为保持了良好的CCI。图3显示了低的RSF数据和增加的CCI风险相关，作为降低深冷藏过程中CCI风险的完整策略的一部分，制造商启动了一个计划，在该计划中轧盖生产线采用RSF进行优化和验证，成品采用激光顶空CCI测试，作为过程控制活动的一部分。

 

 

小结

 

 

在-80℃深冷藏可以带来暂时失去西林瓶CCI的风险。识别适当的初级包装部件和严格的轧盖过程验证可以降低CCI风险。一种基于科学的整体方法涉及执行包装和过程开发研究，以生成稳健数据，来表明深冷藏和运输过程中西林瓶保持良好CCI的一致性。

 

 

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